Yaşla birlikte zayıflayan karaciğer temizleme işlevi, deneysel bir ilaçla yaşlanan sıçanlarda kısmen geri kazanıldı. Yapılan çalışmada, Alzheimer hastalığıyla ilişkilendirilen bir protein parçasının kanda seviyesinin yarıya düştüğü; ayrıca tedavinin kolesterolü düşürürken karaciğer hücreleri arasındaki iletişimi yeniden kurduğu bildirildi.
Karaciğerin temizleme kapasitesi yaşla neden azalıyor?
Karaciğer, kandan farklı maddeleri uzaklaştırarak hayati bir görev üstleniyor. Ancak araştırmacılara göre yaşlanmayla birlikte bu sistemin verimliliği azalıyor. Çalışma, Alzheimer’ın beyin plaklarında birikebilen protein parçası amyloid-beta üzerine odaklandı. Bu parçalar yalnızca beyinde değil, dolaşımda da bulunuyor ve karaciğer bunların atılmasına yardımcı oluyor.
Amyloid-beta’nın kandaki önemli bir kısmı, yağ taşıyan parçacıklara tutunarak taşınıyor. Bu büyük parçacıkların karaciğerin küçük kan damarlarını döşeyen hücrelerdeki mikroskobik açıklıklardan geçerek karaciğerin ana işlev gören hücreleri olan hepatositlere ulaşması gerekiyor. Yaşlanan damarı döşeyen hücrelerde bu açıklıkların küçüldüğü ve sayılarının azaldığı; böylece hepatositlerin kandan amyloid-beta’yı toplamasının zorlaştığı düşünülüyor.
Deneysel ilaç açıklıkları açtı, amyloid-beta’yı azalttı
Araştırmada iki yaşındaki sıçanlara, iki hafta boyunca cinaciguat adı verilen deneysel bir ilaç günlük olarak verildi. Sonuçlar, tedavinin damarı döşeyen hücrelerdeki açıklıkları yeniden açabildiğini gösterdi. Bunun ardından, amyloid-beta 40 olarak adlandırılan protein formunun kan düzeyi yarı yarıya düştü ve daha genç hayvanlardaki seviyelere yaklaştı.
İlaç ayrıca “kötü kolesterol” olarak bilinen LDL’yi de düşürdü. Ancak LDL parçacıkları, damarı döşeyen tabakadaki açıklıklar kaybolsa bile geçebilecek kadar küçük olduğu için bu düşüşün yalnızca açıklıkların yeniden açılmasıyla açıklanamayacağı belirtildi.
Hücreler arası iletişim yeniden kuruldu: HB-EGF sinyali öne çıktı
Takım, ilacın karaciğer hücreleri arasındaki iletişimi etkileyip etkilemediğini de araştırdı. Genç ya da yaşlı sıçanların damarı döşeyen hücrelerinin bulunduğu ortamdan sıvılar toplanarak genç sıçanların hepatositlerine eklendiğinde, genç hücrelerden gelen sıvının LDL alımını desteklediği; yaşlı hücrelerden gelen sıvının ise bu desteği sağlamadığı görüldü. Ancak yaşlı donör sıçanlara cinaciguat verilmişse, bu sıvının destekleyici etkisi yeniden ortaya çıktı.
Araştırmacılar, bu etkinin hepatositlerin özelleşmiş işlevini korumaya yardımcı olan bir “mesaj”ın geri geldiğini düşündürdüğünü ifade etti. Bu mesajın, büyüme faktörü olarak bilinen HB-EGF adlı bir protein üzerinden iletilmesi öne çıktı. Yaşlı damarı döşeyen hücrelerin HB-EGF öncülünü üretmesine karşın, ölçülebilir düzeyde çözünebilir sinyal salmadığı; cinaciguat’ın ise bu salımı geri kazandırdığı bildirildi.
HB-EGF’nin hepatositlere doğrudan eklenmesi, hepatositlerin LDL ve amyloid-beta alımını artırdı. Sinyal engellendiğinde ise bu kazanımlar ortadan kalktı. Ayrıca hepatositlerde bu maddeleri yakalayan iki proteinin toplam miktarının yaşlı hücrelerde benzer olmasına rağmen, hücre yüzeyinde çalışan miktarının daha düşük olduğu; tedavinin ise yüzey düzeylerini yeniden toparladığı kaydedildi.
Beyin üzerindeki etkiler henüz kanıtlanmadı
Araştırma, HB-EGF’nin bu değişimde rol oynayabileceğini desteklerken, neden-sonuç ilişkisinin doğrudan nasıl kurulduğuna dair kesin bir kanıt sunmadı. Çalışmanın yazarları, cinaciguat’ın hem damarı döşeyen hücrelerdeki geçişleri yeniden açtığını hem de hepatositlerle iletişimi yeniden canlandırdığını aktardı.
Sonuçların beyne nasıl yansıyacağı ise henüz bilinmiyor. Araştırmacılar, önceki çalışmaların karaciğerde üretilen amyloid’in beyin üzerinde değişikliklere yol açabileceğine işaret ettiğini; ancak bu çalışmanın sağlıklı yaşlanma örnekleri üzerinden yapıldığını ve tedavinin beyin plaklarını azalttığını, belleği geliştirdiğini ya da Alzheimer’ı önlediğini göstermediğini vurguladı.
Ekip, bir sonraki aşamada yöntemin Alzheimer hastalığına dair hayvan modeli üzerinde test edilmesini öneriyor. İnsanlarda tedavi geliştirmek için de ilişkili ilaçların etkinliği ve güvenliği üzerine ek araştırmalar gerektiği belirtildi. Çalışma Journal of Biological Chemistry dergisinde yayımlandı.
